in vivo bestimmt bevor dann Proof of principle-Studien in einem endometrischen Mausmodell durchgefĂĽhrt werden sollen.

Referenzen:

  1. Huhtinen K, Desai R, StĂĄhle M, Salminen A, Handelsman DJ, Perheentupa A, Poutanen M (2012) Endometrial and Endometriotic Concentrations of Estrone and Estradiol Are Determined by Local Metabolism Rather than Circulating Levels. J Clin Endocrinol Metab doi: 10.1210/jc.2012-1154
  2. Oster A, Hinsberger S, Werth R, Marchais-Oberwinkler S, Frotscher M, Hartmann RW ββ-HSD1) for the treatment of estrogen-dependent diseases. J Med Chem 53, 8176-8186
  3. Henn C, Einspanier A, Marchais-Oberwinkler S, Frotscher M, Hartmann RW (2012) Lead optimization of 17β-HSD1 inhibitors of the (hydroxyphenyl)naphthol sulfonamide type for the treatment of endometriosis. J Med Chem 55, 3307-3318
  4. Bey E, Marchais-Oberwinkler S, Negri M, Kruchten P, Oster A, Klein T, Spadaro A, Werth R, Frotscher M, Birk B, Hartmann RW (2009) New insights into the SAR and binding modes of bis(hydroxyphenyl)thiophenes and -benzenes: influence of additional substituents on 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17beta-HSD1) inhibitory activity and selectivity. J Med Chem 52, 6724-6743

 

 


Estrogenmangel wird für die rasante Entstehung von Osteoporose verantwortlich gemacht. Hauptsächlich wird diese Krankheit bei Frauen nach der Menopause beobachtet, da hier der Estrogenspiegel stark absinkt. Auf der anderen Seite ist auch der osteoprotektive Prozess gut verstanden: Estrogene kontrollieren den Knochenaufbau sowohl bei Frauen als auch bei Männern und sie inhibieren die Osteoklastogenese, was zu einem verminderten Knochenabbau führt. Des Weiteren gibt es substantielle Hinweise darauf, dass Androgene wie Testosteron und Dihydrotestosteron in der Knochenbildung involviert sind und den Knochen vor Osteoporose schützen können.
in vivo
in vivo Proof of Principle-Studien am Tier durchgefĂĽhrt.

Referenzen:

  1. Xu K, Al-Soud YA, Wetzel M, Hartmann RW, Marchais-Oberwinkler SEur J Med Chem. 46, 5978-5990
  2. Wetzel M, Marchais-Oberwinkler S, Perspicace E, Möller G, Adamski J, Hartmann RWJ Med Chem. 54, 7547-7557
  3. Wetzel M, Gargano EM, Hinsberger S, Marchais-Oberwinkler S, Hartmann RWEur J Med Chem. 47, 1-17

  

 




Demnach gibt es derzeit noch keine effektive und sichere Therapie gegen hohe Cortisolspiegel, was uns dazu veranlasst hat neuartige, hoch potente und vor allem selektive CYP11B1 Inhibitoren zu entwickeln. Es ist uns bereits gelungen CYP11B1 Inhibitoren darzustellen, die niedrig nanomolare IC50 Werte sowie höhere Selektivität als Metyrapon gegen CYP11B2 aufweisen und keine Inhibition von CYP17 und CYP19 (Aromatase) zeigen (1, 2). Diese CYP11B1 Inhibitoren besitzen akzeptable metabolische Stabilitäten und aktuell werden mit diesen Substanzen Proof of Principle-Studien, in Hinblick auf die unterschiedlichen Indikationsmöglichkeiten, durchgeführt.

Referenzen:

  1. Hille UE, Zimmer C, Vock CA, Hartmannn RW (2011) First selective Cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol-dependent diseases. ACS Med Chem Lett 2, 2-6
  2. Yin L, Lucas S, Maurer F, Kazmaier U, Hu Q, Hartmann RW (2012) Novel imidazol-1-ylmethyl substituted 1,2,5,6-tetrahydropyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ones as potent and selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of Cushing's syndrome. J Med Chem 55, 6629-6633

 

 

Entwicklung von Aldosteronsynthaseinhibitoren (CYP11B2)


In den industrialisierten Nationen sind Herz-Kreislauferkrankungen bei Männern und Frauen die häufigste Todesursache. Chronisch erhöhte Aldosteronkonzentrationen im Blutplasma spielen bei der Entstehung und im Verlauf kardiovaskulärer Erkrankungen eine SchlĂĽsselrolle. Die Inhibierung der pharmakologischen Wirkung von Aldosteron durch steroidale Aldosteronantagonisten hat therapeutische Effekte und erzielt eine eindeutige Verbesserung der Erkrankungen. Allerdings sind diese therapeutischen Ansätze mit unerwĂĽnschten Wechselwirkungen mit anderen Steroidrezeptoren verbunden. Wir haben das Enzym CYP11B2 als neues Target fĂĽr einen neuen und effizienteren therapeutischen Ansatz fĂĽr die Behandlung von Herzinsuffizienz, Myokardialfibrose und Hyperaldosteronismus identifiziert. Aldosteronsynthase CYP11B2 stellt das SchlĂĽsselenzym der Mineralcorticoid-Biosynthese dar. CYP11B2 katalysiert die Bildung des potentesten Mineralcorticoids Aldosteron.  So kann der pathologisch erhöhte Aldosteron-Spiegel durch die gezielte Hemmung von Aldosteronsynthase CYP11B2 vermindert werden. Aufgrund der nicht steroidalen Struktur der Inhibitoren sind keine Interaktionen mit anderen Steroidrezeptoren zu erwarten.

 

EUROSTARS Verbundprojekt MITOTREAT - E!6654 zur Entwicklung neuer Wirkstoffe fĂĽr die Behandlung mitochondrialer Erkrankungen


ElexoPharm ist Mitglied eines europäischen Konsortiums zur Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit bislang nicht therapierbaren mitochondrialen Erkrankungen (ungefähr 300.000 Patienten allein in den Industrienationen).
Dieses Konsortium, bestehend aus Khondrion BV (Nijmegen), der Radboud University Nijmegen Medical Centre (RUNMC, Nijmegen), der Pharmacelsus GmbH (Saarbrücken) und der ElexoPharm GmbH, wird durch eine EUROSTARS Förderung in Höhe von 2.1 Millionen Euro unterstützt. Die Aufgaben ElexoPharms innerhalb dieses Konsortiums sind das Design, die Synthese und die Optimierung von neuen Wirkstoffen mittels in silico modeling, Software-gestützter Vorhersage physikochemischer Eigenschaften und modernster Synthese Technologien.

in silico Modelling, modernster Synthese und Surface Plasmon Resonance (SPR) Technologien.